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术后认知功能障碍的炎症病因学研究进展

2020-03-11 09:02 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:李秀丽,朱志华,杨哲,孙岩,郑艳,吉林大学中日联谊医院麻醉科

 

随着社会老龄化的加重,术后认知功能障碍(POCD)的发生率逐年升高,并对患者的预后以及所在社区的经济造成严重影响。自1995年贝德福德首次描述了与POCD一致的术后症状。随后,学者们纷纷致力于研究术后认知功能障碍的病因。鉴于手术和麻醉后继发的神经炎症和氧化应激的作用,人们越来越了解其潜在的病理生理学机制。本综述将重点探讨POCD手术相关的炎症病因学,并就此机制探讨抗炎干预的一些新疗法。

 

1.POCD的炎症病因学

 

1.1 外周炎症反应

 

手术会导致组织损伤,从而激活周围固有免疫系统,导致细胞因子级联激活,炎症介质释放。过度的全身炎症反应触发了大脑的炎症过程,产生神经毒性反应,影响神经功能,导致认知障碍。促炎细胞因子,如IL-1β和TNF-α已证明在全身炎症和中枢性炎症的产生过程中发挥重要作用,并最终导致认知能力下降。手术造成的组织损伤会引起吞噬细胞以及内皮细胞释放炎性标志物IL-1和TNF-α,继而引发下游信号事件级联。

 

当IL-1和TNF-α的水平上升,诱导与组织损伤程度呈正相关的IL-6水平也随之升高。针对炎性标志物与术后认知功能障碍的研究,规模虽小,但也已有多个临床研究报道了两者的相关性。李等在POCD患者中观察到较高的血清IL-6水平。同样地,Hudetz等人记录了高IL-6或(和)高C反应蛋白(CRP)患者的记忆受损,两者是急性期炎症反应的标志。

 

Hudetz等人的研究也观察到高IL-6组患者在术后1个月内认知功能的持续降低。启动、控制和微调炎症的信号通路是复杂的并且与外科手术引起的认知功能障碍呈显著相关性。在炎症通路中,高迁移率族蛋白1(HMGB1)作用至关重要。手术后,细胞因子水平增高,机体处于氧化应激状态,使得HMGB1释放并激活。随后,激活状态的HMGB1通过前馈机制来激活炎症信号通路,同时促进炎症细胞产生具有破坏性的氧化分子,HMGB1又可以通过促进免疫细胞增殖和成熟进一步促进长期炎症。临床证据强调HMGB1作为系统性炎症驱动的关键作用因子,其水平可预测术后短期和长期炎症程度和发病率。

 

重要的是,外周血中HMGB1的水平与POCD的发展有着机械性的联系。在反应两者相关性的实验中,单次外周给予HMGB1可导致小鼠模型的认知缺陷。此外,服用抗中性HMGB1可防止与手术相关的认知能力下降,并降低循环炎性细胞因子负荷。值得注意的是,在其他动物研究中,不仅在周围,而且在海马体中观察到HMGB1的高表达。其中海马体一个与记忆功能相关的大脑区域。手术和麻醉都会引起海马体中HMGB1表达的升高。所以随着认知功能的发展,研究表明,通过改变外周炎症信号使中枢神经系统功能紊乱进而影响认知。

 

1.2 中枢神经系统炎症血脑屏障(bloud brain barrier,BBB)

 

对炎性因子、细胞和其他物质向中枢神经系统的转运具有严格的调节作用,并能监测周围环境。处于炎性状态时,BBB的完整性可能受到损害,炎性因子水平又随之增加。而手术以及麻醉均会产生BBB功能障碍。这可能是由外周炎性因素(如HMGB1)引起的,但也可能是中枢神经系统进一步促进炎症细胞因子的表达。临床前模型的大量证据表明,周围炎性细胞因子的升高通过其破坏血脑屏障完整性的能力而导致神经炎症。

 

现代研究认为,神经炎症发展的初始事件为BBB中内皮细胞激活的周围炎症刺激以及产生的功能紊乱。BBB内皮细胞表面的特定受体和转运体可被促炎性细胞因子直接利用,使得其横穿BBB。这些炎症介质也可以通过BBB缺失或不连续的脑室周围区域进入中枢神经系统。BBB功能障碍的标志物在术后升高,并与外周和中枢炎症相关。术后脑脊液中炎症标志物水平的增加,包括IL-6、TNF-α和HMGB1,已在心脏和非心脏手术中反复观察到。可以认为,这些炎症标记物水平的升高与人类认知功能障碍直接相关。这同时表明,周围炎症和中枢炎症存有关联,且导致认知障碍。

 

1.3 神经胶质细胞的激活及中枢的氧化应激

 

作为中枢神经系统的常驻免疫细胞,小胶质细胞具有与外周巨噬细胞相类似的谱系,可以调节介导细胞-细胞以及细胞-基质相互作用的表面分子的重排以及释放具有促炎、免疫调节和氧化作用的多种因子和化合物。小胶质细胞表达特异性炎症信号受体,如HMGB1。小胶质细胞因手术诱导致周围炎性因子水平的升高而发生形态改变,使其产生的细胞因子被激活,最终致使中枢神经系统内一些炎症因子包括TNF-α、IL-1、IL-6、某些氧化物和其他信号分子的从头产生,且不局限于海马体。

 

小胶质细胞和细胞因子激活在时间和空间上与动物模型认知功能障碍的发展相关,这一发现已经在一些手术诱导的认知变化的动物模型中得到了证实。除了手术前后的炎症反应,手术过程中也会产生许多损伤性的变化,如组织创伤和伤口愈合也会产生活化氧。因BBB完整性失调,外周活化氧应激会诱导或加重神经炎症。对BBB的损伤也可能诱导大脑中细胞因子和氧化物质的释放。同样的,内皮细胞的激活也进一步加重微循环功能障碍,并导致脑灌注受损,脑灌注直接影响着POCD的发生。

 

1.4 炎症及氧化应激对神经元完整性和信号传导的影响

 

大脑中有多个区域参与认知过程,但海马体在支撑学习和记忆形成的过程中有着明确的作用。海马体中包含大量促炎细胞因子受体如IL-1受体,TNF-α受体及许多其他受体,其中IL-1受体的生理水平对优化记忆和学习过程至关重要,但过量水平则与认知功能的降低有关。所以海马体特别容易受到系统性升高的炎症介质的有害影响。有关过量的炎症介质导致的学习和记忆受损的机制涉及对海马体的长期增强和神经发生的有害影响,已在各种动物模型中得到证实。

 

谷氨酸信号在长期增强过程中尤为重要,这一过程被认为是记忆形成的基础。在一项实验建立的模型中,通过调节大鼠的谷氨酸受体来诱导产生周围炎症,观察到动物模型的空间及其他认知障碍,表明这一受体调节会从根本上改变海马神经元活动、长期增强过程和突触可塑性。同样在调节认知功能的谷氨酸神经活动中起重要作用的还有HMGB1。它通过NMDA 受体加强谷氨酸信号传导,并加剧与退化过程相关的谷氨酸毒性诱导。

 

诱导活性氧和氮的产生及释放是小胶质细胞活性的关键表现,也是免疫反应感染的必要部分。因大脑抗氧化物含量相对较少且又有对氧化物代谢的依赖度极高,故极易受氧化应激的影响。若存在长时间的氧化激活,必将会对脑细胞结构和神经功能产生有害影响。炎症驱动中还存在的一些更为微妙的失调也可能参与中枢神经系统氧化环境的调节,从而改变神经元功能,却不诱导细胞死亡。因此,氧化应激也可被视为影响认知功能的重要因素之一。现代研究阐述,氧化应激成为与衰老相关的认知能力下降的重要因素并可能通过补充抗氧化剂改善这一过程。

 

2.展望

 

POCD新疗法关于POCD的治疗迄今为止大多数研究都集中在镇痛干预的探索上,而抗炎干预措施是少数。基于以上的探讨内容,即手术诱导炎症产生认知后遗症的机制,预想干预这一途径来识别一些潜在的新疗法。普瑞巴林是γ-氨基丁酸(GABA)的结构类似物,其最初是作为治疗癫痫的抗惊厥药,后来证实对神经性疼痛有疗效。其作用部位出现在电压依赖性钙通道突触前的(VGCC)α-2-δ亚基上,这一位点广泛存在于整个外周和中枢神经系统。在与兴奋神经元钙通道的α-2-δ亚基结合后,会降低去极化诱导的钙流,从而减少一些兴奋性神经递质的释放,如谷氨酸盐、肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺和P物质,产生抗惊厥、镇痛和抗焦虑作用的同时也是一种保护神经元免受缺血再灌注损伤的机制。

 

Kawano及其同事证明,在大鼠模型中,术前普瑞巴林降低了海马IL-1β和TNF-α的产生,并保护了认知,而术后给药对这些结果无效。由于α-2-δ电压门控钙通道突出表达在了海马体,普瑞巴林可有效改变海马的神经递质的释放,减缓小胶质细胞的激活,并下调细胞因子的表达和炎症因子的产生。还能通过减少兴奋性神经递质释放来减少继发性损害,从而导致临床症状的改善。此外,其他干预抗炎的药物也可产生类似阻断作用。如利多卡因有抑制疼痛的能力,认为同样可以减少炎症反应。

 

大多数现有的研究支持这一假设,体内和体外证据表明炎症的生物学相关性显著降低,如兔子的IL-6和IL-8,小鼠和大鼠的TNF-α和IL-1β,以及手术后人类的IL-8 和CRP 水平。临床前模型中炎症生物学相关因素的减少也转化为认知保护,包括术中利多卡因给药后记忆障碍的减轻增加了短暂性后的神经元存活率和认知保护;环氧合酶(COX)抑制剂用于炎症性疼痛的干预,包括术后的干预,却也降低了小胶质细胞的激活和随后的神经炎症;他汀类药物,通过竞争性结合酶的活性位点来抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCP)转化为甲戊二酸,可被认为是通过对这种褪黄途径的干预来缓解炎症。

 

且他汀类药物抑制HMGCP转化过程,导致NADPH产生下调,以及随后的氧化物的产生;右美托咪定是一种α2受体激动剂,抑制中枢去甲肾上腺素和肾上腺素的释放,导致镇静作用。且右美托咪定增加迷走神经活动从而抑制细胞因子的产生。钱等人建立的大鼠模型实验表明一定剂量的右美托咪定可显著减少IL-β和TNF-α的mRNA 和蛋白质表达。

 

3.结语

 

POCD会对患者术后的生活质量产生短暂甚至是长期影响,同时加重了家庭以及社区的医疗经济负担。虽然临床研究正处于初期水平且变量较多,但这些新结果的出现支持抗炎药及神经保护剂在对改善POCD方面有潜在的疗效。目前,围术期采取药物或其他治疗策略用以最小化POCD的发生率存在争议,关于认知保护的证据还有待探索。

 

来源:李秀丽,朱志华,杨哲,孙岩,郑艳.术后认知功能障碍的炎症病因学研究进展[J].中国实验诊断学,2019,23(10):1841-1844.


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