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国内多中心研究:7种抗精神病药对精神分裂症患

2020-03-26 09:03 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

医脉通导读


本项研究纳入了来自国内32所医院的超过两千名精神分裂症患者,探讨了7种抗精神病药单药治疗6周对一系列代谢指标及代谢综合征(MetS)患病率的影响。


总体而言,受试者的体重指数与腰围在为期6周的治疗内持续上升;血压下降,主要发生在最初2周;甘油三酯及低密度脂蛋白在最初4周内升高,随后达到平台。此外,基线体重指数、腰围、收缩压、血糖、甘油三酯与时间存在显著的交互作用,抗精神病药对基线代谢指标正常者的不利影响更显著。


作者指出,与新发MetS相关的很多代谢变化的轨迹在治疗2-4周内既已确立,故应强调早期持续监测。鉴于治疗开始后较短的时间内,一些基线正常的患者即出现了代谢指标的剧烈变化,代谢监测应对所有患者一视同仁,无论其基线代谢指标正常或异常。


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医脉通编译,未经授权请勿转载。


精神分裂症患者的预期寿命较一般人群缩短15-20年,心血管疾病是造成上述现象的主要原因之一。代谢综合征(MetS)在精神分裂症患者中的患病率高于一般人群,而抗精神病药在其中扮演着重要的角色。


不同抗精神病药相关MetS风险存在差异,但既往研究均聚焦于此类药物的长期效应,而未收集治疗早期(4周内)的数据。通过探讨不同抗精神病药单药治疗早期的代谢指标改变,我们能够更好地了解,何时对精神分裂症患者的代谢指标开展监测。


研究简介


3月24日,知名精神医学期刊J Clin Psychiatry在线发表了一项短期、随机对照、开放标签、多中心药理学研究,围绕7种抗精神病药针对国内精神分裂症患者代谢指标的短期影响进行了探讨和比较。该研究的第一作者为四川大学华西医院张亚敏博士,通讯作者为四川大学华西医院李涛教授。


(来源:J Clin Psychiatry官网)


CAPOC(Chinese Antipsychotics Pharmacogenomics Consortium)从全国32所医院住院部纳入18-45岁、满足DSM-IV精神分裂症诊断标准、既往未使用过抗精神病药或近期复发且至少一周未用药的患者。排除标准包括存在精神分裂症之外的DSM-IV诊断、罹患严重的不稳定的躯体疾病、存在用药禁忌证,以及治疗依从性不佳、使用心境稳定剂或抗抑郁药。


受试者以1:1:1:1:1:1/2:1/2的比例随机分入5种非典型抗精神病药(利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮)及两种经典抗精神病药(奋乃静及氟哌啶醇)治疗组,接受为期6周的开放标签治疗;治疗最初2周内加至目标剂量,此后剂量保持不变。


基线及第2、4、6周,患者接受了一系列病情严重度及代谢指标评估。其中,疾病严重度每2周评估一次(PANSS量表);坐位血压(BP)、腰围(WC)、体重指数(BMI)每2周评估一次;隔夜(≥8小时)空腹甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、血糖于基线、第4周、第6周测定。


受试者的MetS状态于基线及第6周评估,满足以下5项中的至少3项确定为MetS:(1)男性WC≥85cm,女性WC≥80cm;(2)TG≥1.7 mmol/L;(3)男性HDL-C<1.0mmol/L,女性HDL-C<1.3mmol/L;(4)收缩压≥130mmHg和/或舒张压≥85mmHg;(5)空腹血糖≥5.6mmol/L。


研究者使用线性混合效应模型评估了受试者代谢指标在6周内的变化情况,使用多变量logistic回归分析评估了MetS的高危因素。研究具体设计及统计学方法详见原文。


研究结果


2010年7月6日至2011年11月30日之间,本项研究共入组了2,774名精神分裂症患者,其中809人(29.2%)未使用过抗精神病药。这些患者中,2,550人完成了研究,2,302人(90.3%)拥有诊断基线及第6周MetS状态所需要的足够数据。


代谢指标的变化


图1 各治疗组治疗后的代谢指标的变化情况

图例从上至下:阿立哌唑,氟哌啶醇,奥氮平,奋乃静,喹硫平,利培酮,齐拉西酮

*P < .05, **P < .01, ***P < .001(Zhang Y, et al. 2020)


首先,针对BMI (χ2=43.11, P<.001)、WC (χ2=36.34, P<.001)、收缩压 (χ2=11.92, P=.002)、血糖 (χ2=6.09, P=.01)及甘油三酯 (χ2=6.01, P=.01),研究均发现基线指标与随时间变化的交互作用。具体指标方面:


▲ BMI:对于基线BMI<24的受试者(n=1,763),全部抗精神病药均带来了BMI的显著变化;然而对于基线时BMI≥24(n=651)的受试者,只有奥氮平、喹硫平及利培酮组出现了显著变化。无论患者既往是否用药,奥氮平组BMI的变化幅度均显著大于其他六种药物。


▲ WC:WC的变化轨迹与BMI类似,同样存在基线与时间的交互作用:对于基线WC正常的受试者(n=1,606),奥氮平造成的WC增加幅度最大,但并不显著大于喹硫平、利培酮及奋乃静;对于基线WC异常(n=804)的患者,只有奥氮平、喹硫平及利培酮造成了显著的WC增加。


▲ 坐位BP:除喹硫平外,其他六种抗精神病药均降低了BP,尤其是在最初2周内。混合效应模型显示,BP在第2周后未进一步显著变化。收缩压存在基线与时间的交互作用,基线收缩压异常的患者(n=265)在治疗中的血压下降幅度显著大于基线正常患者(n=2,153)。


▲ 血糖:总体未观察到显著变化,但基线血糖正常与异常的患者在治疗后呈现出相反的变化方向:基线空腹血糖<5.6mmol/L的患者(n=1,865)上升,其他患者(n=345)下降。


▲ TG:所有治疗组均显著上升,尤其是在最初4周,此后进入平台。基线TG水平与时间存在交互作用:对于基线TG<1.7mmol/L的患者(n=1,801),全部抗精神病药均升高了TG水平;对于基线TG≥1.7mmol/L(n=388)的患者,齐拉西酮及阿立哌唑轻度降低了TG水平。


▲ HDL-C与LDL-C:最初4周,HDL-C水平呈上升趋势,但4周后部分抗精神病药组开始下降。LDL-C水平的变化较HDL-C更显著,奥氮平、喹硫平、利培酮及奋乃静均显著升高了LDL-C水平。


此外,第2或4周时的代谢指标水平与6周时的水平存在良好的相关性,相关系数r从LDL-C的0.43到BMI的0.64不等。然而,不同代谢指标之间的横向相关性较弱。


图2 对于基线情况不同的患者,各代谢指标水平变化的最小二乘调整平均值(Zhang Y, et al. 2020)

图例从左至右:齐拉西酮,阿立哌唑,奥氮平,喹硫平,利培酮,氟哌啶醇,奋乃静


MetS患病率的变化


6周的治疗后,整个样本的MetS患病率从基线时的11.1%升高至13.2%(χ2=7.67, P=.006)。奥氮平组与喹硫平组的患病率升高具有统计学意义;将抗精神病药的降血压效应纳入考虑后,阿立哌唑、利培酮及奋乃静组的患病率升高也具有统计学意义。


就单个指标而言,达到BMI及血脂病理阈值的患者的增加具有统计学意义。


MetS的高危因素


对于基线MetS而言,年龄较大、受教育程度较高、既往使用过精神药物、白细胞计数高及谷丙转氨酶(ALT)水平高为高危因素。


对于新发MetS而言,女性、入院前与配偶共同生活、特定抗精神病药、联用药物,以及既往使用过精神药物、白细胞计数高、ALT水平高为高危因素。


就具体药物而言,相比于使用齐拉西酮者,使用奥氮平(OR=3.36, P<.001)、喹硫平(OR=3.29, P<.001)、奋乃静(OR=2.73, P=.007)及利培酮(OR=2.21, P=.02)的患者新发MetS的风险显著更高,阿立哌唑和氟哌啶醇与齐拉西酮无显著差异。使用末次观测值结转(LOCF)未显著改变以上结果。


讨论


本项针对7种抗精神病药的大规模药理学研究中,BMI与WC在为期6周的治疗内持续上升;血压下降,主要发生在最初2周;TG及LCL-C在最初4周内升高,随后达到平台。此外,研究发现基线BMI、WC、收缩压、血糖、TG与时间存在交互作用,抗精神病药对基线代谢指标正常的患者影响更大。相比于齐拉西酮,其他抗精神病药组新发MetS的OR值存在差异,由高至低分别为奥氮平>喹硫平>奋乃静>利培酮>阿立哌唑>氟哌啶醇≈齐拉西酮。


作者围绕一系列研究结果进行了讨论,尤其指出,现有指南通常建议,应更密切地监测那些基线存在代谢指标异常的患者。然而本项研究显示,基线代谢指标正常的患者在所有代谢指标上均出现了更显著的受损。因此,应给予所有使用抗精神病药的患者同等程度的关注,而非仅关注基线指标存在异常者。


另外,在新发MetS方面,经典抗精神病药在本项研究中并未显示出相比于非典型抗精神病药的优势。其中,使用奋乃静者发生MetS的风险显著高于齐拉西酮,而氟哌啶醇与齐拉西酮无显著差异。上述发现强调,经典抗精神病药在MetS风险方面并无类效应;即便同属经典或非经典抗精神病药,不同药物之间的差异也很大。


作者总结称,与新发MetS相关的很多代谢变化的轨迹在治疗2-4周内既已确立,而大部分指南并未给予持续早期监测以足够的强调。一些指南建议,应基于基线时代谢指标的异常情况决定监测频率,这一观点可能需要修订。鉴于治疗开始后较短的时间内,一些基线正常的患者即出现了代谢指标的剧烈变化,代谢监测应对所有患者一视同仁,包括基线指标正常及异常的患者。


文献索引:Zhang Y, Wang Q, Reynolds GP, et al. Metabolic effects of 7 antipsychotics on patients with schizophrenia: a short-term, randomized, open-label, multicenter, pharmacologic trial. J Clin Psychiatry. 2020;81(3):19m12785.


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