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这三种情况的无症状高尿酸血症需要药物干预

2020-03-26 09:03 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

医脉通编译整理,未经允许请勿转载。

 

对无症状高尿酸血症起始降尿酸治疗(ULT)有相应的共识制订,然而频繁出现无症状性高尿酸血症(AH)仍然是一个挑战,因为相关的研究结果并不一致。尿酸具有抗氧化特性,但是过多的尿酸会增加痛风的发生风险,而且在代谢综合征中发挥一定的作用,因此高尿酸血症仍值得关注,研究者对13个病例对照研究的结果进行了分析,让我们客观地来看待这个问题。

 

尿酸的来源

 

尿酸是嘌呤代谢的产物,主要来源有两个,一个是内源性嘌呤代谢产生(主要来自肝脏、肠道和其他组织),另一个是外源性,主要来自动物蛋白,内源性尿酸约占三分之二,外源性尿酸占三分之一。机体会通过肠道分解代谢,肾脏排泄等方式,维持体内尿酸的动态稳定。

 

重要的生理作用:抗氧化

 

适当的血尿酸对机体是有保护作用的,尿酸是具有很强抗氧化作用的氧化剂,可以通过减少超氧化物清除人体血液中的自由基和单线态氧,起到类似维生素C的抗氧化作用。因为神经元对氧自由基敏感,因此尿酸的抗氧化作用可针对中枢神经系统,最近对16688名患者进行的Meta分析表明,不同类型的痴呆和尿酸的相关性存在差异,阿尔茨海默氏病和帕金森氏病相关痴呆与尿酸密切相关,但是混合型痴呆或血管性痴呆不存在这样的关联。不过血清尿酸和认知的相关性还存在争议。

 

在一些情况下,过高的尿酸起不到保护作用,反而增加尿毒症、高血压、心血管事件、肾脏衰竭和代谢性疾病的风险。但目前尚不清楚其因果关系,高尿酸血症是否是其独立的危险因素。

 

尿酸水平和痛风

 

高尿酸血症可导致过饱和引起尿酸单钠晶体沉淀。包括18889名患者的4个队列研究分析证实高尿酸血症程度与痛风发作之间的风险相关。血尿酸水平<6 mg/dl时,15年累积发生率(95%CI)为1.1%(0.9-1.4),当血尿酸水平8-8.9 mg/dl时,15年累积发生率(95%CI)为16.3%(12.0-20.5),当血尿酸水平≥10 mg/dl时,15年累积发生率(95%CI)为49%(31–67)。即使尿酸水平明显高(≥10 mg/dl时)时,15年出现临床痛风的人数也只占到一半,也就是说在痛风的发病机制中还有其他重要的因素。

 

尿酸、代谢综合征和慢性肾脏病

 

流行病学研究表明,高尿酸血症会增加心血管事件发生,此外与急性心力衰竭等也相关。要注意一些降低心血管疾病风险的药物,例如β受体阻滞剂、ACEI类药物和小剂量阿司匹林可提高血清尿酸盐水平。因为无症状的高尿酸血症可以降低尿酸的排泄,因此高尿酸血症和慢性肾病(CKD)之间存在关联。黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOIs)包括别嘌醇和非布司他,是普通痛风患者的一线用药,这类药物在无症状的高尿酸血症患者中也经常被服用来降低血清尿酸水平,改善心血管结局、肾脏功能、炎症标志物,尽管有已经发表证据和建议,但是,此用法仍存在冲突和不确定性。

 

XOIs药物的NNT和NNH

 

关于XOIs的功效和安全性值得大家关注,研究者对此进行了系统评价,通过PubMed数据库搜索相关RCT研究,经过筛选,最终有13篇文章符合纳入标准。对于ULT治疗,研究者计算了需要治疗的人数(NNT),NNT为某种治疗措施实施一段时间后,预防1例发生不良事件所需治疗的患者数,,NNT值越小越好,反之就是NNT越高,治疗的有效性就越差。某种干预引起1例某种不良事件所需要的人数,表明治疗措施产生有害效应,而NNH用于评价干预造成的有害效应,NNH的绝对值越大越好。根据NNT的95%CI可判断的试验组的效果,当95%CI包含0时,表明试验组的治疗效果与对照组无统计学差异;当95%CI均大于0时,表明治疗得到有益结局;反之,表明治疗得到不良结局。

 

研究者比较了别嘌醇和非布司他两种药物,联合安慰剂/常规治疗的疗效评价,如果NNT低而NNH高,意味着患者获益更大,详细数据见下表。

 

表1 临床结果和药物不良反应(ADRs)的NNT和NNH值

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其中有8项研究涉及到给高尿酸血症患者使用别嘌呤醇(剂量范围100-1200mg),观察其心血管疾病和肾脏预后。3年后,在一项随机平行对照试验中显示,别嘌呤醇比常规治疗能更有效地降低接受降糖治疗和阿司匹林治疗的持续高尿酸血症患者的血清尿酸水平、尿白蛋白排泄率和血清肌酐(所有P值<0.01),同时升高eGFR(P<0.01)。此外,意向性治疗(ITT)分析表明:与常规治疗组相比,别嘌醇中新发糖尿病性肾病的发生率呈下降趋势,但两组差异没有统计学意义。

 

一些使用他汀类药物、ACEI、血管紧张素受体阻滞剂持续12个月的慢性肾脏疾病患者被分配到别嘌呤治疗组和常规治疗组,在用别嘌呤醇治疗的受试者中,尿酸水平从9.75±1.18 mg/dl降至5.88±1.01 mg/dl,P<0.001,更重要的是其安全性较好,在持续治疗的12个月(其中ACEI等心血管疾病相关药物能提高血清尿酸水平)可以保持肾脏功能,其NNT和NNH值分别为4和26。

 

其中5项研究涉及到非布司他(剂量范围10-80mg),在3期CKD的一项试验中,患者被随机分配到非布司他组(n=21)和别嘌醇组(n=19),两组患者接受常规治疗,即降脂药、抗血小板药物和降压药物,非布司他明显降低血清尿酸水平,从2.2mg/dl降低到0.3mg/dl,P=0.001,其中NNT为2,NNH为12。不过在研究期间,任何组的血清肌酐和eGFR变化不大,其中有两名患者因皮疹和收缩压降到100mmHg以下而停用非布司他。

 

在Sicar进行的研究中,评估对无症状的高尿酸血症进行干预是否减慢CKD的疾病进展,非布索坦组的45位参与者中有17位(38%)16周后eGFR下降了10%,而安慰剂组为48为参与者中有26位(54%)在16周后eGFR下降10%(P = 0.004),其中NNT为14,NNH为23。但是,有一小部分患者同时接受其他相关治疗,比如使用袢利尿剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂,因此短期随访并不能充分确定非布司他获益和安全性。

 

上述这些研究尚不能确定降尿酸治疗的优缺点,尤其是同时服用降低心血管疾病风险的药物(比如β受体阻滞剂、ACEI、小剂量阿司匹林等可以升高血尿酸水平),或者降糖药物二甲双胍和SGLT-2i可以降低血尿酸水平,对血尿酸水平存在一定的影响,上述研究中有11项存在偏倚,所以AH患者要不要降尿酸需要更多的RCT研究进行评估。

 

无症状高尿酸血症要不要药物干预?

 

XOIs药物存在一定的不良反应,关于非布司他和别嘌醇的患者心血管安全性研究——CARES试验结果提示,非布司他组心血管死亡风险高于非非布司他组,鉴于这个原因目前别嘌醇仍然是ULT的主要药物,但是别嘌醇存在潜在的致命性超敏反应综合征(AHS),主要表现为严重的皮肤不良反应(SCAR),平均反应时间为10周,中位时间为3周,美国有超过90%的患者是在开始处方别嘌醇治疗的8-9周内出现该不良反应,在美国AHS估计的发病率大约为1:1000,报告的死亡率为20%-25%,因此这一项不良反应值得重视。心脏病和慢性肾病患者的别嘌醇剂量大于100mg/d时,SCAR风险增加11倍,因此,这类患者尤其是慢性肾病患者尤其要注意低剂量起始。

 

为了降低AHS的频率和严重性,2012年美国风湿病学院(ACR)和2016年欧洲风湿病联盟(EULAR)建议痛风患者从低剂量别嘌醇起始,每天100毫克(在CKD患者中每天50毫克),然后逐渐加量,增加疗效和耐受性。在心脏代谢性疾病或肾衰竭患者中,不建议在无症状高尿酸血症患者中使用ULT治疗预防痛风。

 

综合一些因素,建议在以下三种情况下,对无症状高尿酸血症患者使用别嘌醇。

 

1. 男性尿酸水平持续高于13mg/dl,女性尿酸水平持续高于10mg/dl(因为这样的数值会增加肾毒性风险,别嘌醇使用可以减慢肾脏疾病进展并预防肾毒性风险)。

2. 每天尿酸排泄量超过1100 mg(这种情况会将尿酸性结石的风险增加50%,而降尿酸治疗可以将每日排泄量降到800mg以下)。

3. 即将接受放疗或者化疗的患者(防止尿酸肾病和其他肿瘤溶解综合征表现)。

 

医脉通编译整理:Antonio Brucatoa, Francesco Ciancib, Carla Carnovalec. Management of hyperuricemia in asymptomatic patients: A critical appraisal[J]. European Journal of Internal Medicine, https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.01.001


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