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七氟醚对发育期大脑影响及机制的研究进展

2020-03-27 09:02 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:杨曼,于洋,于泳浩,天津医科大学总医院麻醉科

 

随着麻醉技术的快速发展,全球每年有数百万的新生儿及儿童在外科手术和影像学检查中接受全身麻醉,而七氟醚是其首选的全身麻醉药物。研究发现,在儿童全身麻醉诱导及维持中多次或长时程应用七氟醚,可能会导致患儿发育期大脑早期神经元数量减少,并增加其日后学习障碍的发生风险。可见,探求七氟醚对小儿发育期大脑的损伤机制并寻求有效的脑保护措施刻不容缓。为此,查阅中外相关基础及临床研究,针对七氟醚对发育大脑影响及机制相关进展进行综述,以期为小儿麻醉期脑损伤制研究及临床问题解决提供新的思路。

 

1.七氟醚对脑发育的影响

 

1.1七氟醚的药理特性

 

七氟醚具有诱导迅速、清醒彻底、麻醉浓度易调节的优势,同时对循环系统、呼吸系统的刺激较其他吸入性麻醉药物更小,所以在临床中广泛用于婴幼儿手术麻醉。

 

1.2七氟醚对发育大脑的影响

 

大量临床实验表明,麻醉和手术可能对婴幼儿发育期大脑产生认知损伤以及远期学习功能障碍。Wilder等研究表明,在4岁之前接受多次麻醉手术的儿童,可能影响其日后长期的学习记忆水平。而DiMaggio等在研究中指出,2岁之前接受多次麻醉手术(≧3次)的儿童,多次麻醉会降低其日后的学习记忆能力。由此,纽约州医疗数据库建议:全身麻醉药可能会对3岁以前婴幼儿的发育期大脑产生神经毒性。同时,Ing等研究也指出,即使只接受1次麻醉手术,小于3岁的儿童较大于10岁的儿童,语言和抽象思维能力均有相对较高的损伤危险。大量基础实验亦指出七氟醚多次刺激可能存在神经毒性。

 

Raper等以猴子作为研究对象,分别在其出生6、14、28d给予2%七氟醚麻醉4h,并在其6个月大时测量情绪及认知改变。结果指出给予幼年猴子多次七氟醚麻醉可造成其远期情绪反应及认知功能改变。有研究发现,对出生6d小鼠给予连续3d每天2h3%七氟醚麻醉,可影响其22d后的远期认知功能,并产生神经炎症,影响突触发育。

 

2.七氟醚对发育大脑的损伤机制

 

目前对于七氟醚对发育大脑的损伤机制尚未定论,但主要观点可总结为:

 

2.1Tau蛋白异常磷酸化

 

Tau蛋白异常高度表达已经被证实为阿尔茨海默病的发病机制及认知功能障碍的原因。研究指出,七氟醚可能通过使海马区Tau蛋白异常磷酸化,从而造成幼鼠远期认知功能的损害。将出生6d的普通幼鼠和敲除Tau后的幼鼠同时进行七氟醚麻醉处理,再分别测定两组幼鼠海马区Tau蛋白磷酸化、糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)、IL-6、突触后密集蛋白-95水平。结果显示,与敲除Tau后的幼鼠相比,普通幼鼠组Tau蛋白磷酸化增高,GSK-3β被显著激活,IL-6升高,突触后密集蛋白-95(后突触标记)降低,同时行为学显示小鼠的认知功能损害。

 

而Tau蛋白磷酸化过程中,以GSK-3β、蛋白磷酸酯酶2A、周期蛋白依赖性激酶5等为主的蛋白激酶对其具有重要的调节作用。GSK-3β的激活可使Tau蛋白多个位点发生磷酸化,介导细胞凋亡,其主要机制包括过度磷酸化使Tau蛋白结合微管能力降低,Tau蛋白在神经元内聚积导致神经元轴突转运障碍、乙酰胆碱释放减少、蛋白酶体活性抑制,这些功能和结构的改变可能导致神经元变性。

 

2.2氧化应激抑制细胞外信号调节激酶磷酸化

 

还有学者提出七氟醚麻醉下发生的氧化应激反应对细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase,ERK)磷酸化的抑制可能是神经元凋亡的潜在原因。对出生6d的小鼠注射ERK磷酸化抑制剂SL327,幼鼠神经元凋亡水平明显增加。ERK活化后可以影响多种细胞功能,包括细胞增殖、存活、细胞凋亡、迁移、代谢和分化,在神经系统中存在普遍表达。当七氟醚造成氧化应激时,ERK磷酸化被抑制而造成细胞凋亡。

 

2.3Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)信号通路

 

Ma等提出,七氟醚可能通过海马区Wnt/β-catenin信号通路损害学习和记忆相关基因。将出生7d的幼鼠进行6h的七氟醚麻醉处理,可见小鼠远期认知功能明显下降,且海马区Wnt3a、GSK-3β和β-catenin的mRNA和蛋白表达水平明显受影响。而加入Wnt抑制剂XAV939的幼鼠可以明显逆转七氟醚所致的神经元凋亡及远期认知功能障碍。这提示Wnt磷酸化在神经元凋亡中起着十分关键的作用。

 

2.4PERK-eIF2a-ATF4-CHOP信号通路

 

Liu等实验研究提出,七氟醚是通过使内质网紧张,激活未折叠蛋白反应,使蛋白激酶RNA样内质网激酶和eIF2α的磷酸化,促凋亡因子ATF4、CHOP水平上调(PERK-eIF2a-ATF4-CHOP信号通路)。有研究指出,eIF2α磷酸化可促使重组人B位淀粉样前体蛋白裂解酶1表达水平提高。选择性抑制eIF2α磷酸化可激活PERK-eIF2a通路,从而对七氟醚造成的神经元凋亡起到保护作用。

 

2.5p53对miRNA-34c的调控

 

最近有研究指出p53调控miRNA-34c,通过线粒体途径对幼鼠发育中大脑造成损害。线粒体通路本质上是由Bcl-2家族蛋白质调控的,包括抗凋亡因子Bcl-2和细胞凋亡调节因子Bax,而miRNA的直接目标是Bcl-2家族蛋白。

 

实验结果提示七氟醚通过某种机制增强了p53的表达,上调了miRNA-34c的表达水平,从而影响了Bcl-2家族蛋白中抑制凋亡因子Bcl-2和促凋亡因子Bax的表达水平,导致神经元凋亡,造成学习、认知功能障碍。

 

3.展望

 

七氟醚多次及长时程麻醉可能损伤小儿发育期大脑,影响其日后的学习记忆能力,寻求相应的脑保护措施刻不容缓。目前实验证实,应用辅酶Q、维生素K2、丰富环境等措施可有效预防七氟醚多次麻醉所造成的远期认知功能障碍,而更多潜在的损伤机制仍需进一步探索。通过对七氟醚神经发育毒性相关机制的探究,为临床上寻求相应小儿脑保护措施提供相关思路。

 

来源:杨曼,于洋,于泳浩.七氟醚对发育期大脑影响及机制的研究进展[J].国际麻醉学与复苏杂志,2019,40(10):986-988. 


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