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分子诊断引领AML全面进入精准诊疗时代

2020-06-29 14:26 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

本期重点内容


➤分子诊断为AML精准诊疗奠定了坚实的基础

➤IDH1突变与AML不良预后相关

➤2018版NCCN指南推荐AML诊断时常规检测IDH1、IDH2等基因突变

➤IDH1突变抑制剂ivosidenib已获FDA批准用于治疗携带IDH1基因突变的R/R AML成年患者和年龄≥75岁或不适合强烈诱导化疗的新诊断AML成年患者


急性髓系白血病(AML)为成人最常见且具有高度异质性的血液系统恶性肿瘤。在过去的40多年间,随着对AML分子生物学及遗传学研究的不断深入,AML的诊断分型标准也经历了若干次里程碑式的改进(图1) [1] 。从最初基于骨髓形态学检查的经典FAB分型,到结合细胞形态学、免疫学、细胞遗传学的MIC分型,随后逐步完善至结合了细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学的MICM分型。此后,随着二代测序技术的迅猛发展以及在科研与临床实践中的应用普及,越来越多的AML分子标志物被筛选出来,开启了AML分子诊断的新时代。


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图1 AML诊断分型相关的里程碑研究


分子诊断助力AML精准分层


精准诊断分型是AML临床治疗及预后评估的重要基础。 2008年,NPM1和CEBPA基因突变类分型首次被纳入WHO的AML分型标准中[2],随后2010版美国国立综合癌症网(NCCN)指南也将c-KIT、FLT3-ITD、NPM1和CEBPA基因突变纳入AML的常规检测中[3],而2017年欧洲白血病网络(ELN)更新的AML预后分层也引入了分子诊断的结果,将TP53突变、ASXL1突变、RUNX1突变归为预后不良组[4](图2)。


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图2 2017年ELN遗传学风险分层


此后,随着我们对AML分子生物学认识的深入,越来越多与AML诊断及预后相关的基因突变为人们所认知。其中异柠檬酸酸脱氢酶1(IDH1)是将异柠檬酸氧化脱羧转变为α-酮戊二酸(α-KG)的关键酶,在AML中的突变率约为6-10%,但在正常核型的AML(CN-AML)患者中突变率却高达16%[5],且多项临床研究表明,IDH1突变与AML不良预后相关[6]

 

其中一项纳入15项临床研究共8121例AML患者的荟萃分析显示,与未突变患者相比,IDH1突变患者具有较低的总生存率(OS),且在CN-AML患者中IDH1突变提示具有较低的完全缓解率(CR)[7]。另一项纳入30项研究的荟萃分析也显示,IDH1突变预示着更差的OS和无事件生存(EFS)[8] 。因此自2018年开始,NCCN指南均推荐,AML在临床实践中除了常规进行细胞遗传学分析和FLT3、NPM1、CEBPA基因突变检测以外,还需常规进行IDH1基因突变检测(图3)[9]


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图3 2018版NCCN AML诊疗指南新增IDH1、IDH2突变检测

 

分子诊断指导AML精准治疗


AML精准诊断的目的是指导精准的个体化治疗,而分子诊断则是开启个体化精准治疗的新钥匙。在过去近40年里,AML的标准治疗几乎没有进展。然而近年来,基于不同机制的分子靶向治疗已成为AML领域的研究热点并在临床研究中取得了可喜的进展。

 

其中一项针对258例IDH1突变的复发/难治性AML患者的I期研究显示,IDH1抑制剂ivosidenib治疗的总缓解率 (ORR)高达41.6%,CR率为21.6%,中位OS为8.8个月[10] 。而针对不适合强烈诱导化疗的老年患者中,ivosidenib单药治疗的CR/CRh率也高达42.4%,CR率为30.3%,且61.5%和77.8%的患者在1年后仍存在持续缓解[6] 。基于这些突破性的临床研究结果,美国食品药品监督管理局(FDA)在2018年和2019年分别批准ivosidenib用于治疗携带1DH1基因突变的复发或难治性(R/R)AML成年患者,和年龄≥75岁或不适合强烈诱导化疗的新诊断AML成年患者。


除此之外,2017年至2019年间,FDA还批准了7种治疗AML的新药,包括FLT3抑制剂米哚妥林(midostaurin)和gilteritinib, IDH2抑制剂(enasidenib),BCL2抑制剂维奈托克(venetoclax)等。这些靶向新药的发现和相关的基因检测不仅丰富了AML的分层体系,也为AML的预后评估及个体化精准治疗提供了更多有用的信息。

 

总体而言,分子诊断技术使得AML在临床诊断、预后评估、个体化分层治疗等方面都发生了革命性的变化,也使AML患者不再单纯局限于传统的“3+7”方案,开始转向应用靶向性更强的个体化精准治疗方案。

 

参考文献:

1. Handschuh L. Journal of Oncology,2019,1-36.

2. 王舒, 陈冰. 上海交通大学学报(医学版), 036(8):1223-1230.

3. NCCN Clinical practice guidelines in oncology: Acute Myeloid Leukemia(2010.V1)

4. Döhner H, Estey E, et al. Blood, 129(4):424-447.

5. Nassereddine S , Lap C J , et al. Oncotargets & Therapy, 2018,12:303-308.

6. GJ Roboz, CD Dinardo, et al.  Blood, 135(7): 463-471.

7. Feng J H , Guo X P , et al. American journal of blood research, 2012, 2(4):254-264.

8. Xu Q , Li Y , et al. Clinical cancer research, 2017, 23(15):4511.

9. NCCN Clinical practice guidelines in oncology: Acute Myeloid Leukemia(2018.V1)

10. Dinardo C D , Stein E M , et al. N Engl J Med 2018;378:2386–98.


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