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为什么说氯丙嗪有望成为新冠治疗药物?

2020-08-01 09:25 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

医脉通编译,未经授权请勿转载。


新冠肺炎疫情之下,很多具有抗病毒效应的药物被提议用于对抗新冠病毒(SARS-CoV-2)。然而直到最近,作为一种阳离子两亲性药物,氯丙嗪(CPZ)仍未得到足够的关注。


药理学基础


有包膜病毒(如新冠病毒)进入宿主细胞的途径与其他一些病毒不同。Inoue等研究发现,SARS病毒(与新冠病毒类似)主要通过网格蛋白介导的内吞途径(CME)进入宿主细胞。在这一过程中,冠状病毒S蛋白在低pH环境下被内体的蛋白酶活化,实现病毒与细胞的融合。近期有中国研究团队发现,内吞通路为新冠病毒进入宿主细胞所必需,但并未发现CME是主要途径。


作为第一种进入临床的抗精神病药,氯丙嗪可通过抑制网格蛋白小泡的形成阻断CME。此外,体外研究显示氯丙嗪可高效抑制SARS病毒及MERS病毒复制;由于具有阳离子两亲性,氯丙嗪还可升高小泡内的pH值,进而抑制S蛋白活化。


此外,新冠病毒感染者可能出现高炎症状态,即“细胞因子风暴”,而高浓度的炎性因子与疾病预后不良显著相关。有趣的是,氯丙嗪具有免疫调节效应。例如,针对被给予内毒素的小鼠,氯丙嗪可升高抗炎因子IL-10的水平,降低促炎因子IL-6及TNFα水平。


综上,氯丙嗪的药理学性质提示,该药在新冠肺炎的不同阶段均可能有应用价值,包括疾病早期(抑制CME,阻止病毒进入宿主细胞)及高炎症状态(抗炎,改善转归)。


基于这些数据,研究者已设计了两项随机对照研究,旨在评估氯丙嗪针对新冠病毒感染的疗效。两项研究分别于法国(reCoVery研究,NTC 04366739)及埃及(NTC 04354805)开展,受试者既包括精神障碍患者,也包括非精神障碍患者。截止2020年7月,两项研究的入组工作尚未启动。


可行性


人们很难根据体外研究结果推测氯丙嗪用于人类患者时的有效剂量。环境蛋白、细胞交互作用、分子分布容积、与血浆蛋白的结合等很多因素均可干扰药物在体外的效应,改变体外研究观察到的EC50值。对于精神病性障碍患者而言,其氯丙嗪血药浓度通常低于氯丙嗪体外抗病毒研究EC50对应的血药浓度;但有研究显示,氯丙嗪在人类肺部的浓度是血药浓度的20-200倍,提示氯丙嗪在人体内达到抗病毒所需浓度是可以实现的。


并且,一些针对培养细胞的研究显示,治疗浓度的氯丙嗪即可显著降低其他病毒造成的感染,如JC病毒及腺病毒。此外,氯丙嗪还可穿越血脑屏障,在中枢神经系统内部有效扩散,而中枢神经系统正是新冠病毒对患者造成显著损害(如脑炎)的重要部位之一。


另一个关键问题在于氯丙嗪的给药时机。本文作者认为,氯丙嗪在新冠病毒感染者中的应用可首先关注以下两个群体:1. 处于感染早期的轻中度住院患者,reCoVery研究建议使用氯丙嗪300mg/d,以降低病毒负荷及疾病恶化风险;2.  ICU患者,可联用或不联用肾上腺皮质激素以降低炎症水平(目前尚无针对这一人群的随机对照研究),以及减少意识混乱。针对后一种情况,氯丙嗪也可考虑作为暴露前预防措施,或预防长期神经后遗症。


显而易见,氯丙嗪可能带来副作用,如QT间期延长。然而,若能谨慎使用(如处方前完善心电图检查,仅在监护下使用),副作用即便出现也可很快得以纠正。并且,氯丙嗪平时也不仅仅用于精神科患者,还可用于麻醉及治疗孕妇的难治性恶心,其安全性总体良好。


结语


考虑到新冠肺炎疫情的严峻性,研究者正在基于体外数据,将一系列药物“改造”为抗新冠病毒药物。氯丙嗪是现成的老药,且价格低廉,值得探讨。收集使用氯丙嗪的精神障碍患者的新冠病毒感染率及严重度可以为临床带来启示,而新启动的随机对照研究也有望为氯丙嗪在新冠病毒治疗中的地位提供确切的信息。


文献索引:B. Nobile, M. Durand, P. Courtet, et al., Could the antipsychotic chlorpromazine be a potential treatment for SARS-CoV-2?, Schizophrenia Research (2020), https://doi.org/10.1016/j.schres.2020.07.015


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