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“氏”说新语,大咖解惑|听佟仲生教授聊聊三

2020-11-08 10:24 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤,而三阴性乳腺癌(TNBC)是免疫原性最强、恶性程度最高的乳腺癌亚型。由于雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER-2)的阴性表达,使得常规治疗效果欠佳。免疫治疗因特异性高、免疫记忆强、能有效提高TNBC患者的生存率和预后等优点,逐渐成为TNBC治疗的新手段。近日,医脉通有幸邀请到天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科佟仲生教授,就“三阴性乳腺癌免疫治疗现状及未来”进行分享。


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佟仲生 教授

天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科 科主任

主任医师、研究生导师

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

中国抗癌协会靶向治疗专业委员会常委

国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员

中国老年协会老年肿瘤委员会乳腺癌专业组副主委

天津市抗癌协会临床化疗专业委员会主任委员

天津医学会肿瘤学分会委员


医脉通:TNBC患者的治疗手段有限,免疫治疗的出现为TNBC的治疗提供了新的契机。能否请您谈谈TNBC的免疫作用机制与其他瘤种有何不同?


佟仲生教授:临床实践中TNBC预后比较差,目前针对性的或者有效的靶向治疗手段非常有限。因此,临床上正在探索免疫治疗的作用,与其他瘤种相比,TNBC的免疫作用机制主要有以下三个特点:


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图1 TNBC免疫作用机制特点


① TNBC免疫治疗靶点程序性死亡配体-1(PD-L1)表达水平较高:程序性死亡受体-1(PD-1)/PD-L1是目前最为成熟的免疫治疗靶点之一,其在不同肿瘤中表达水平不尽相同,其中乳腺癌PD-L1表达水平在常见肿瘤中位于中上水平,而且在各个分子分型的乳腺癌细胞系中,TNBC中PD-L1表达水平最高。


② TNBC免疫微环境中PD-L1表达于肿瘤浸润免疫细胞,尤其是一些免疫抑制性细胞表面:不同于肺癌,基础研究发现在TNBC的免疫微环境中,PD-L1同时表达于肿瘤细胞与免疫细胞表面,且PD-L1阳性的免疫细胞多为调节性T细胞(Treg)、巨噬细胞以及树突状细胞表面,而这些细胞普遍被认为具有免疫抑制功能。因此,在TNBC的肿瘤微环境中,免疫细胞可能参与了肿瘤的免疫抑制。


③ TNBC突变频率较高:相较于其他分子分型尤其是激素受体阳性亚型乳腺癌,TNBC的突变频率更高,更有可能产生肿瘤的新抗原,从而诱导抗肿瘤免疫反应,结合其自身PD-1/PD-L1表达特性以及肿瘤微环境中的PD-L1分布特征,TNBC具有较为突出的免疫治疗获益可能。


医脉通:免疫治疗近些年发展迅猛,请您谈谈TNBC免疫治疗的现状及研究进展如何?


佟仲生教授:目前,TNBC的免疫疗法包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、T细胞、溶瘤病毒等。其中,免疫检查点抑制剂是最为常见的乳腺癌免疫疗法研究形式,主要针对PD-1或PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)等免疫调节点进行抑制,以重新激活对肿瘤的免疫。近年来,PD-L1/PD-1抑制剂在TNBC治疗中取得了重大进展,这其中不得不提的临床研究包括IMpassion系列研究和KEYNOTE系列研究。

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➤晚期TNBC治疗进展


2018年,IMpassion130研究开创性探索PD-L1抑制剂阿替利珠单抗在晚期TNBC中的应用,开启了TNBC免疫治疗的序幕[1]。该研究是首个证明免疫治疗在晚期TNBC的Ⅲ期试验中取得阳性结果的研究。结果显示,在意向性治疗(ITT)人群中,阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗组对比安慰剂+白蛋白紫杉醇组,无进展生存期(PFS)显著延长,中位PFS分别为7.2个月和5.5个月(P=0.0025);尤其在PD-L1阳性患者中,中位PFS分别为7.5个月和5.0个月(P<0.0001),提示PD-L1阳性患者从阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇方案中的获益更大。2019年ASCO进一步更新了OS数据,在PD-L1阳性患者中,阿替利珠单抗组的中位OS为25个月,较安慰剂组(中位OS为18个月)达到了7个月的显著改善,且安全性可控[2,3]。


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图2 IMpassion130研究结果


基于IMpassion130研究结果,2019年3月8日,美国FDA批准阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于PD-L1阳性晚期TNBC一线治疗,并且NCCN指南和德国AGO指南均推荐其用于PD-L1阳性晚期TNBC患者的一线治疗。目前,IMpassion031/030/131/132等一系列有关早期和晚期TNBC的免疫临床研究正如火如荼的开展中。


除阿替利珠单抗外,既往研究显示,PD-1抑制剂帕博利珠单抗在mTNBC中也显示出有潜力的活性和可控的安全性。但KEYNOTE-119研究却得出了阴性的结果[4]。结果显示,帕博利珠单抗单药治疗2/3线晚期TNBC并未达到研究设计的首要终点,与化疗单药相比,帕博利珠单抗并未显著改善目标患者的OS。


KEYNOTE-355研究探索了帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗mTNBC的疗效,结果显示,对于PD-L1阳性(CPS≥10)的人群,帕博利珠单抗组PFS可显著延长(9.7 vs 5.6个月, P=0.0012),具有统计学差异;而对于CPS≥1的人群,帕博利珠单抗组的PFS虽有延长(7.6 vs 5.6个月),但未达统计学差异[5]。根据CPS的界值不同,亚组分析还发现,帕博利珠单抗联合化疗在CPS≥20的人群中获益最为显著,其他依次为CPS≥10的人群和CPS≥1的人群。


➤早期TNBC治疗进展


除了晚期TNBC外,PD-L1/PD-1抑制剂在早期TNBC中的研究也正在开展。今年6月,IMpassion031研究结果显示,用于新辅助(术前)治疗时,与安慰剂+化疗方案相比,阿替利珠单抗联合化疗方案显示病理完全缓解率(pCR)在统计学上显著提高,不论PD-L1表达状态如何[6]。该研究是证实阿替利珠单抗在TNBC中治疗益处的第2个阳性III期研究,同时也是证明阿替利珠单抗在TNBC早期阶段治疗益处的首个研究。


KEYNOTE-522研究也着眼于TNBC的新辅助治疗,结果显示,帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂+化疗可显著提高早期TNBC患者的pCR率(64.8% vs 51.2%, P=0.00055),且pCR率获益似乎与PD-L1表达水平无关[7]。


总体而言,免疫治疗单药在TNBC患者中表现出一定的抗肿瘤活性和可控的安全性。但即使如此,其疗效依然有限,而联合化疗方案可进一步提高宿主对肿瘤的免疫应答,不管是在早期还是晚期TNBC研究中,PD-L1/PD-1抑制剂联合化疗都取得了巨大成功。


医脉通:TNBC治疗中除联合化疗外,免疫治疗还可联合哪些治疗药物?


佟仲生教授:mTNBC中的PD-1/L1抑制剂使用部分会出现原发耐药,一些免疫联合靶向的新组合也正在探索克服潜在耐药。


① 联合PARP抑制剂:在BRCA功能缺失的TNBC中,PAPP抑制剂可以增加胞质内游离DNA,激活STING蛋白,增加干扰素和T细胞浸润。目前,有两种PARP抑制剂(奥拉帕利和他拉唑帕利)在多个国家被批准用于治疗BRCA1/2突变、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者,因此免疫抑制剂联合PARP抑制剂也是火热的研究方向。


② 联合AKT抑制剂:AKT抑制剂是TNBC中另一个重要的研究靶点。AKT通路过度活化(如PTEN失活)被认为是免疫检查点抑制剂耐药的潜在机制,而AKT抑制剂可以逆转肿瘤微环境中的T细胞的功能抑制。


③ 联合MEK抑制剂:MEK通路的激活可抑制T细胞的炎性反应,抑制抗原提呈,并介导PD-L1表达,MEK抑制剂与PD-L1抑制剂联用可以促进肿瘤抗原提呈同时逆转PD-L1介导的肿瘤免疫抑制。


此外,为了克服TNBC中免疫治疗的一些缺陷,一些免疫抑制剂联合新的免疫治疗策略也正在临床开发中,例如IL-2途径激动剂NKTR-214、肿瘤内toll样受体9(TLR9)激动剂SD-101、溶瘤病毒、过继细胞疗法等。


医脉通:寻找并通过有效的生物标志物筛选TNBC患者中的获益人群是免疫治疗得到突破的关键,您能否谈谈TNBC免疫治疗相关的生物标志物有哪些?


佟仲生教授:目前研究已经证实免疫细胞(IC)PD-L1表达可预测PD-L1抑制剂的疗效。IMpassion130研究发现,TNBC中的PD-L1主要在肿瘤浸润的IC上表达,PD-L1在IC阳性亚组的表达比例为41%,在肿瘤细胞(TC)阳性亚组的表达比例为9%。因此,IC细胞的PD-L1表达可以很好地代表肿瘤微环境的PD-L1状态。


肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)与TNBC的预后关系也非常密切,回顾性研究显示间质TILs水平每增加10%,远处复发风险降低13%-18%,死亡风险降低19%。但作为一种预测免疫治疗疗效的生物标志物还存在较大的局限性。IMpassion130生物标志物分析结果也显示,间质TILs状态并不能很好地预测阿替利珠单抗的临床获益,间质内TILs阳性(≥10%)的患者只有同时PD-L1 IC阳性才有临床获益,即使是TILs中起主要杀伤作用的CD8+T细胞的表达水平,仍无法预测免疫治疗的疗效,同样是只有同时有PD-L1 IC阳性才有临床获益[8]。此外,PD-L1 IC阳性患者的临床获益与BRCA1/2突变状态也没有相关性,因此,基因突变与TNBC免疫治疗的相关性也需要进一步的研究。


值得一提的是,KATE2研究在HER2阳性乳腺癌中首次评估恩美曲妥珠单抗(T-DM1)与PD-L1抑制剂联合治疗的疗效[9,10]。虽然在ITT人群中,恩美曲妥珠单抗方案中加用阿替利珠单抗没有取得有意义的PFS获益,但在PD-L1亚组中,观察到中位PFS数值的提高,以及OS的获益倾向,因此,更大规模研究值得期待。


KATE2研究还对生物标志物进行了初步探索,尽管目前还没有一个明确的预测疗效的标志物,但结果显示PD-L1免疫组化表达与肿瘤中PD-L1 RNA、效应T细胞信号基因表达,CD8的基因表达呈正相关,PD-L1阳性可能预示着更高的免疫原性。有学者猜测,PD-L1 IC+肿瘤内部已经发生了机体免疫识别,PD-L1表达升高为其结果,而应用阿替利珠单抗后重启了免疫杀伤,使患者获益。那么最初这类肿瘤细胞为何会被机体免疫系统识别,值得进一步研究,进而筛选出更为有针对性的生物标志物。


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图3 KATE2研究初步探索生物标志物结果


参考文献

[1] Schmid P, et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2018;379(22):2108-2121.

[2] Schmid P , et al. IMpassion130: updated overall survival (OS) from a global, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of atezolizumab (atezo) 1 nab-paclitaxel (nP) in previously untreated locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). J Clin Oncol 2019;37(Suppl):Abstract 1003.

[3] Andreas Schneeweiss, et al. IMpassion130: Expanded safety analysis from a P3 study of atezolizumab (A) + nab-paclitaxel (nP) in patients (pts) with treatment (tx)-naïve, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC).J Clin Oncol 2019;37(suppl):Abstract 1068.

[4] J.Cortés1, et al. LBA21 - KEYNOTE-119: Phase III study of pembrolizumab (pembro) versus single-agent chemotherapy (chemo) for metastatic triple negative breast cancer (mTNBC). Annals of Oncology 2019;30(suppl):Pages v859-v860.

[5] Javier Cortes, et al. KEYNOTE-355: Randomized, double-blind, phase III study of pembrolizumab + chemotherapy versus placebo + chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2020;38(suppl):Abstract 1000.

[6] https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-06-18.htm

[7] P.Schmid1, et al. LBA8_PR - KEYNOTE-522: Phase III study of pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) vs placebo (pbo) + chemo as neoadjuvant treatment, followed by pembro vs pbo as adjuvant treatment for early triple-negative breast cancer (TNBC). Annals of Oncology 2019; 30(suppl):Pages v853-v854.

[8] LA Emens, et al. Abstract GS1-04: IMpassion130: Efficacy in immune biomarker subgroups from the global, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of atezolizumab + nab-paclitaxel in patients with treatment-naïve, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer. Cancer Research 2019;79(4 Suppl):Abstract nr GS1-04.

[9] Emens LA, et al. Results from KATE2, a randomized phase 2 study of atezolizumab (atezo) plus trastuzumab emtansine (T-DM1) vs placebo (pbo)+T-DM1 in previously treated HER2+advanced breast cancer (BC). Cancer Research. 2019;79(4).

[10] Emens LA, et al. Overall survival (OS) in KATE2, a phase II study of programmed death ligand 1 (PD-L1) inhibitor atezolizumab (atezo) plus trastuzumab emtansine (T-DM1) vs placebo (pbo)+T-DM1 in previously treated HER2+advanced breast cancer (BC). Annals of Oncology. 2019;30.

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